Методические рекомендации для врачей Немцов Б.Ф.- д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии Кировской государственной медицинской академии. Симонова О.В. – д.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии Политова Н.Н. – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии Кировская государственная медицинская академия Киров 2004 УДК 616.72-002.77-039. ББК 55.5 Печатается по решению Научного Совета по ревматологии РАМН и Министерства здравоохранения и социального развития РФ г.Москва. ( Протокол № 4 от 1 июля 2004г). Председатель член – корреспондент РАМН, профессор Е.Л.Насонов В методических рекомендациях дано описание нового способа лечения (патент на изобретение №2199320 от 27.02.2003г. «Способ лечения ревматоидного артрита») ревматоидного артрита комбинированной терапией проспидином и метотрексатом, изложены показания и противопоказания к его применению, описаны основные побочные действия препаратов. Рекомендации предназначены для ревматологов, терапевтов, клинических ординаторов и интернов. Рецензенты: 1. Коршунов Н.И.- д.м.н., професор , зав.кафедрой терапии ФПК и ППС Ярославской государственной медицинской академии. 2. Кукес В.Г. – академик РАМН, д.м.н., профессор, зав.кафедрой клинической фармакологии ММА им И.С.Сеченова 3. Салихов И.Г. – д.м.н., профессор, член-корреспондент АН РТ, зав.кафедрой внутренних болезней №1 Казанского государственного медицинского университета. 4. Чичасова Н.В. – д.м.н., профессор кафедры ревматологии Московской медицинской академии им И.М.Сеченова Введение Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в терапии ревматоидного артрита, связанные с применением различных методов лечения, ее совершенствование является актуальной проблемой ревматологии. Одним из способов повышения эффективности базисной терапии может быть комбинированное применение лекарственных препаратов, которые действуют на различные патогенетические механизмы развития болезни. В настоящее время в ревматологии продолжают изучаться возможности и целесообразность комбинированной терапии базисными препаратами. Имеются данные об эффективности комбинированной терапии метотрексатом и солями золота, метотрексатом и аминохинолиновыми производными и др. Комбинированное применение базисных средств различного механизма действия иногда позволяет не только повысить эффективность лечения, но и снизить дозы препаратов и частоту побочных реакций. Проспидин – противоопухолевый препарат, обладающий оригинальным механизмом действия, значительной терапевтической широтой, хорошей переносимостью, отсутствием угнетающего воздействия на систему кроветворения в применяемых дозах. Препарат действует преимущественно на клеточные рецепторы и мембраны и обладает иммунодепрессивным, самостоятельным противовоспалительным действием и установлена его способность в клинической офтальмологии подавлять ангиогенез. Учитывая то, что литературные данные указывают на достаточно высокую эффективность проспидина в качестве монотерапии при лечении ревматоидного артрита, а метотрексат считается «золотым стандартом» фармакотерапии этого заболевания, для повышения эффективности лечения ревматоидного артрита нами была предложена новая комбинация двух базисных препаратов– проспидина и метотрексата. При создании этой комбинации мы исходили из основных принципов комбинированной терапии: каждый из препаратов обладает самостоятельным клиническим эффектом при ревматоидном артрите, препараты имеют разные механизмы действия и различный спектр побочных действий. Описание метода Формула изобретения (патент на изобретение №2199320 от 27.02.2003г. «Способ лечения ревматоидного артрита»). Способ лечения ревматоидного артрита заключающийся в том, что проводят терапию метотрексатом в дозе 10 мг в неделю, отличающийся тем, что к терапии меторексатом добавляют проспидин в дозе 200-300 мг/неделю внутривенно капельно. Материально-техническое обеспечение. Проспидин – N,N""- бис (2-Гидрокси-3-хлорпропил)- N,N"- диспиротрипиперазиния дихлорид, моногидрат. Регистрационный номер-76/1104/9 от 29.01.1990. НПО «БИОМЕД» г.Пермь. Выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах по 0,1 г., применяется внутривенно (струйно или капельно), внутримышечно. Растворяется непосредственно перед употреблением в изотоническом растворе хлорида натрия или 5% глюкозе. Метотрексат 4-Амино- N10 -метилптероилглутаминовая кислота (или дезокси-4-амино- N10-метилфолиевая кислота). Регистрационный номер-П-8-242-№009946 от 12.01.98. Формы выпуска: флаконы 10 мг и 50 мг, ампулы 5мг применяется внутримышечно, внутривенно капельно. Показания и противопоказания к применению метода Показания: достоверный ревматоидный артрит, II- III степени активности, наличие экстраартикулярных проявлений, стероидозависимость, резистентность к другим видам базисной терапии или ее непереносимость. Противопоказания: индивидуальная непереносимость препаратов, нарушение функции почек, печени, беременность, период лактации, тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов с функциональной недостаточностью, сахарный диабет, цереброваскулярная недостаточность, инфекционные заболевания. Методика применения Комбинированную терапию проспидином и метотрексатом рекомендуется начинать в условиях стационара после предварительного дообследования больных для выявления возможных противопоказаний и определения индивидуальной чувствительности к проспидину путем введения пробной дозы 50 мг, растворенной в 2,5 мл физиологического раствора, внутримышечно. Режим дозирования в стационаре: при хорошей переносимости проспидина, его назначают в дозе 200-300 мг в сутки внутривенно капельно медленно (в течение 40 минут) на 200 мл. 5% раствора глюкозы 1 раз в неделю. Выбор дозы проспидина зависит от степени активности заболевания (при II степени активности назначается 200 мг/сутки 1 раз в неделю, при III степени активности 300 мг в сутки 1 раз в неделю). На 3-и сутки после введения проспидина назначается метотрексат в дозе 10 мг в сутки внутримышечно 1 раз в неделю. На 3-й день после приема метотрексата назначается 5 мг фолиевой кислоты в сутки. Всего на стационарном этапе проводят 4 - 5 таких комбинированных введений. Поддерживающая терапия. Методика поддерживающей терапии выбирается индивидуально и зависит от результатов стационарного этапа лечения. На амбулаторно - поликлиническом этапе проспидин вводят в дозе 100-200 мг в неделю внутримышечно (предварительно растворив в 2-4 мл изотонического раствора хлорида натрия), метотрексат назначается в дозе 10 мг в неделю внутримышечно. Поддерживающая терапия осуществляется в течение 6-12 месяцев и более. При появлении признаков нарастания активности заболевания дозу проспидина увеличивают до 200-300 мг в неделю, а доза метотрексата остается прежней 10 мг в неделю. При условии хорошего эффекта от проводимой терапии и минимальной активности болезни проспидин рекомендуется вводить в дозе 100 мг внутримышечно, увеличивая интервал между инъекциями до 2 недель, доза и режим введения метотрексата не изменяются. Лабораторными методами контроля за возможными побочными действиями комбинированной терапии проспидином и метотрексатом являются: общий анализ крови с тромбоцитами, определение уровня билирубина и печеночных ферментов АЛТ, АСТ, определение уровня мочевины, креатинина сыворотки крови, общий анализ мочи. Эффективность применения Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом изучена у 72 больных с достоверным диагнозом ревматоидного артрита (АСR 1987 г.). Мужчин было-5, женщин-67. Средний возраст 45± 5,1 лет, средняя длительность болезни 4,5 года. У всех больных был генерализованный суставной синдром, 68 имели экстраартикулярные проявления. 63 были серопозитивны по РФ. Все больные имели II (9) и III (63) степени активности, I-III R-стадию болезни. У 20 больных имелась стероидозависимость. В процессе комбинированной терапии отмечалась положительная динамика клинических показателей, отражающих выраженность суставного синдрома, у большинства больных. Произошло достоверное уменьшение боли и длительности утренней скованности (p<0,001). Из объективных показателей установлено уменьшение суставного индекса, количества припухших и болезненных суставов (p<0,001), снижение индекса тяжести ( p<0,001 ), улучшение функциональных показателей: HAQ, тест Lee ( p<0,001 ). При применении комбинированной терапии положительная динамика клинических показателей наступала достаточно рано уже на 2-3 неделе лечения и продолжала сохраняться в более поздние сроки наблюдения. Соответственно положительной динамике клинических показателей в процессе лечения происходила нормализация ( или улучшение ) лабораторных и некоторых иммунологических показателей: СОЭ, Ig, СРБ, уровня фибриногена, ЦИК и РФ. Комбинированная терапия приводила к снижению среднесуточной потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах со 100 до 15,9 мг (p<0,001). Отмечено снижение среднесуточной дозы преднизолона с 12,4 до 3,4 мг (p<0,001). Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом приводила к уменьшению числа системных проявлений болезни с 68 до 20 к 6 мес. терапии, и с 20 до 15 к 12 мес. терапии. При оценке общих результатов лечения с использованием критериев ACR выявлено (табл. 1), что при применении комбинированной терапии значительное улучшение (ACR 50 и 70%), отмеченное уже к 1 месяцу лечения у 59,7% больных, сохранялось и в ходе поддерживающей терапии у большинства больных (61,3%). Таблица 1. Динамика ACR критериев у больных РА под влиянием комбинированной терапии Сроки терапии и  кол- во больных 1 мес 3 мес 6 мес 12 мес 67   67   64   62   ACR>20% 62 (92,5%)   63 (94%)   60 (93,8%)   59 (95,2%)   ACR>50% 40 (59,7%)   26 (38,8%)   34 (53,1%)   38 (61,3%)   ACR>70% 12 (17,9%) 7 (10,4%)   5 (7,8%)   6 (9,7%)   Нет эффекта 5 (7,5%)   4 (5,97%)   4 (6,25%)   3 (4,5%)   Источник: http://medinfa.ru